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藥物研究所李建波博士在Journal of Controlled Release發表學術論文

發表日期:2022-04-01   來源:河南省醫藥科學研究院   瀏覽次數:


李建波等人20221月發表于中科院一區、鄭州大學top期刊雜志“Journal of Controlled Release”上的文章“Oral insulin delivery by epithelium microenvironment-adaptive nanoparticles” 。

 影響因子:IF 9.776

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研究背景及目的

口服給藥因其便利性以及良好的患者依從性,已成為蛋白多肽類藥物最熱門的研究方向之一。近年來,納米載體顯示出了口服遞送蛋白多肽類藥物的巨大潛力。要使藥物被有效吸收進入血液循環,納米載體需先后克服腸道表面的粘液擴散屏障以及腸上皮細胞吸收屏障。而克服這兩個生物屏障所需納米載體的表面性質是相互矛盾的。精準調控納米載體呈現所需的表面性質,使其能夠逐級穿越兩種屏障達到高效的藥物吸收,是利用納米載體提高藥物口服生物利用度的關鍵。本研究基于空腸上皮細胞表面的酸性微環境(pH介于5.3-6.0之間),擬通過智能生物響應原理精準調控納米載體的表面性質,使其在粘液擴散和上皮細胞吸收所需性質之間轉變,構建一種可逐級“動態”跨越粘液層和上皮細胞兩種屏障的口服納米給藥系統。

 

主要研究結果

1、納米材料的合成

通過核磁共振氫譜和傅立葉變換紅外光譜對產物進行了表征,結果證實PEG-Hyd-PLGA載體材料成功制備。

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2、納米粒的制備和體外性質研究

通過復乳/溶劑揮發法制備包載胰島素的PEG-Hyd-PLGA納米粒,納米粒平均粒徑為139.6 ± 1.1 nm,PDI0.169 ± 0.021,Zeta電位為-32.8 ± 0.7 mV,包封率為48.03 ± 3.30%,載藥量為4.65 ± 0.30%。結果表明制備的納米粒呈類圓形的粒子,分散良好,粒徑大小分布均勻。納米粒中胰島素在pH 6.8PBS緩沖液中呈現出先突釋然后緩慢釋放的釋藥行為。

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3、粘液穿透試驗

我們采用空腸粘液研究了PEG-Hyd-PLGA、PEG-PLGAPLGA三種納米粒的粘液穿透行為。從PEG-Hyd-PLGAPEG-PLGA納米粒組的3D圖像可以看到,納米粒(紅色)擴散到了粘液(綠色)深層,說明納米粒具有較好的粘液擴散性能。這是由于粘液惰性材料PEG的包裹,使其表面具有親水性,大大減弱了粘液蛋白對納米粒的吸附和清除作用,使兩者具有更好的粘液滲透能力,能夠到達深層粘液處。而相比之下,PLGA納米粒(紅色)幾乎都限于靠近腸腔的上層粘液層(綠色)中,穿透粘液量大大減少,這是由于其較強的表面疏水性,與粘液的相互作用更強,導致無法更好地穿透粘液。

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4、在體腸吸收實驗

PEG-Hyd-PLGA、PEG-PLGAPLGA三種納米粒在體空腸吸收實驗的結果如圖所示??梢悦黠@地看出,在腸絨毛的周圍覆蓋有粘液層,PLGA納米粒更多的聚集于腸腔側的絨毛頂端處,少部分能夠到達絨毛的深部,而PEG-Hyd-PLGAPEG-PLGA納米粒在腸絨毛周圍分布較均勻,沒有被粘液所阻礙。PEG-PLGA納米粒由于表面親水性使得其被上皮細胞吸收的能力差,大部分納米粒沿著腸絨毛分布,與粘液層重合。PLGA納米粒由于表面疏水性,少量沒有被粘液阻礙的納米粒能夠較好地被上皮細胞吸收。相較于PEG-PLGAPLGA納米粒,PEG-Hyd-PLGA納米粒則被腸絨毛更多地吸收。

 

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5、降血糖作用研究

為了檢測胰島素納米粒的降血糖作用,將每種制劑通過空腸內注射給正常(A)和糖尿病大鼠(B),并監測血糖 10小時。皮下注射生理鹽水對血糖無影響,而游離胰島素在1h內降低,隨后升高至基線水平??诜o予PLGA-HYD-PEG NPs、PLGA-PEG NPsPLGA NPs的糖尿病大鼠也觀察到血糖降低然后升高。值得注意的是,PLGA-HYD-PEGNPs可引起最強的降糖反應,使糖尿病大鼠的血糖在3h內下降33%,隨后在10h時降至平臺期的62%,而PLGA-HYD-PEGNPsPLGA-PEGNPs僅輕微降低糖尿病大鼠的血糖,保持在80%左右。有趣的是,多種胰島素口服納米制劑給藥后,正常大鼠表現出與糖尿病大鼠相似的降糖趨勢。在糖尿病大鼠中,PLGA-HYD-PEGNPs組的PA4.81%,是PLGA NPs組的1.6倍和PLGA-PE GNPs組的2.4倍。

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評論

受空腸上皮細胞表面酸性微環境的啟發,本研究設計和合成了一種可生物降解的共聚物PLGA-Hyd-PEG,構建了pH敏感的、具有核-殼結構的胰島素口服納米給藥系統。PLGA-Hyd-PEG納米粒具有良好的穩定性和快速的粘液滲透能力,在空腸上皮表面的酸性微環境(pH~5.5)中,親水性PEG脫落,從而使納米顆粒表面由親水轉變為疏水,從而促進內化進入細胞,藥效學研究表明,正常和糖尿病大鼠的血糖水平均顯著降低。該種口服遞藥策略之前未見報道,本研究為大分子蛋白多肽類藥物的口服給藥系統研究提供了新的思路和實踐基礎。該研究獲得了國家自然科學基金、河南省重點研發與推廣專項及河南省醫藥科學研究院基本業務費的支持。

 

 

 

第一作者簡介

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李建波,靶向藥物設計學博士,鄭州大學直聘副教授,碩士生導師,鄭州大學河南省醫藥科學研究院藥物研究所所長,河南省藥學會藥劑專委會委員,河南省藥理學會腫瘤藥理專委會委員。主要從事納米給藥系統及小分子前體藥物等方面的研究,主持國家自然科學基金項目1項、河南省重點研發與推廣專項項目1項,近5年來申請國家發明專利9項,發表SCI文章14。


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